La sexta temporada será una temporada de misterios y sombras. El Cielo y el Infierno se han quedado en completo desorden desde los acontecimientos apocalípticos de la quinta temporada. Y ahora, monstruos, ángeles y demonios vagan en un paisaje sin ley y caótico. Y así, Dean Winchester, que se retiró de la caza y juró no volver más, se ve empujado a regresar a su antigua vida por nada más y nada menos que Sam Winchester, que ha escapado del Infierno. Los dos se reúnen para forzar la retirada de la creciente oleada de criaturas y demonios, pero pronto se dan cuenta que no son lo que eran, su relación no es la que solía ser y nada es lo que parece.
